В игре используется «Система автоматизированного наведения Vault-Tec», или V.A.T.S (Vault-tec Auto Targeting System), которая позволяет определять очередность действий при стрельбе по врагам. V.A.T.S. частично схожа с пошаговым режимом Fallout и Fallout 2, из которых разработчики позаимствовали возможность прицеливания в разные части тела. Если задействован V.A.T.S., то игровое время приостанавливается. На каждое действие тратится некоторое количество очков действия, разное в зависимости от цели и используемого оружия. Используя V.A.T.S. против врага-гуманоида, можно выбрать для прицеливания семь различных областей тела: голова, туловище, левая рука, правая рука, оружие, левая нога и правая нога. Однако могут быть и другие доступные цели для негуманоидных существ (например, крылья у дутня, усики у муравья). При активации V.A.T.S. на экране отображается вероятность попадания в указанную область (в процентах). Данная вероятность рассчитывается, исходя из расстояния до цели и навыка владения соответствующим видом оружия. В отличие от предыдущих игр Fallout, прицеливание в глаза или пах невозможно. Существует также шанс на нанесение критического урона. В случае критического попадания возможно отрывание конечности или обезглавливание противника. Последствия полученного врагом увечья зависят от того, какая часть тела пострадала.
Голова: снижение восприятия, эффект сотрясения мозга.
Руки: ухудшение меткости. При выходе руки из строя противник роняет оружие.
Грудь: увеличивается шанс упасть при получении урона.
Ноги: снижение скорости передвижения. Противник теряет возможность атаковать в прыжке или с разбега.
Оружие: выведение оружия из строя и возможность выбить его из рук противника.